LACTATO: EL PATITO FEO DEL METABOLISMO

La glucosa ha sido históricamente la buena de la película. El foco mediático siempre ha rondado sobre ella, logrando una gran fama por su importancia en el metabolismo, principalmente como fuente de energía. El lactato a su vez, ha sido el gran señalado, el antagonista, el patito feo de la familia, muchos mitos y verdades a medias se han oído sobre este metabolito.

“Se ha etiquetado al lactato como un producto sobrante de la glucólisis, sin utilidad biológica significante, incluso como el causante de la fatiga muscular o el culpable de las agujetas”

En el artículo de hoy veremos qué tan equivocados estábamos, con el tiempo el lactato se ha abierto paso y su importancia en el metabolismo no ha parado de crecer. Empecemos por desmentir ciertos mitos que perduran sobre su figura, veremos que su rol es completamente diferente al que se creía hace pocos años.

NO ES UN DESHECHO DE LA GLUCÓLISIS

No podemos hablar del lactato sin hablar antes de la glucosa y su metabolismo, son como dos caras de la misma moneda, el uno no puede vivir sin el otro.

“La glucosa es una importante fuente energética, es vital, pero ni es la única fuente energética proveniente de los carbohidratos ni es la más importante”

Veamos las diferencias sobre lo que se sabía y sobre lo que se sabe sobre el papel del lactato en el metabolismo de los carbohidratos.

TEORIA CLÁSICA

A partir de la glucosa podemos obtener energía, ATP, por 3 vías: la glucólisis, el ciclo de Krebs y la respiración celular. La glucólisis se produce en el citoplasma celular, y, el ciclo de Krebs y la respiración celular en la mitocondria. La glucólisis es el proceso mediante el que, a partir de una molécula de glucosa, una molécula de 6 carbonos, obtenemos dos moléculas de piruvato, de 3 carbonos cada una. El piruvato, dependiendo de la disponibilidad de oxígeno se transformará en lactato o entrará en la mitocondria para llevar a cabo el ciclo de Krebs y la respiración celular, los procesos en los que más energía podemos obtener por unidad de glucosa.

Según esta teoría el lactato solo se formaría en situaciones de falta de oxígeno, y en general, en la mayoría de casos, el piruvato pasaría al ciclo de Krebs. El objetivo de la glucólisis sería la obtención de energía, 2 ATP por unidad de glucosa.

“El lactato es el producto de deshecho en este proceso y necesita viajar hasta el hígado para “reciclarse” en glucosa, el metabolito que de verdad importa. En el hígado esa glucosa formada a partir del lactato se almacenará o se exportará a otros tejidos para su posterior uso”

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Según esta teoría el consumo de glucosa en los tejidos supera con creces el consumo de lactato, ya que este simplemente se utiliza para obtener nueva glucosa. De esta forma la tasa de producción de lactato de todo el cuerpo no puede ser destacable, debe ser una cantidad aproximada a la que usan el hígado y los riñones para la formación de nueva glucosa.

TEORIA ACTUAL

A día de hoy sabemos que el papel del lactato es más amplio del que se conocía, no solo es un producto para la creación de nueva glucosa, es un sustrato energético en sí mismo. Según la teoría tradicional el piruvato normalmente entra en el ciclo de Krebs, en la actualidad sabemos que no es así. El piruvato generado por la glucólisis rara vez fluye directamente al ciclo de Krebs en la misma célula que se produce, normalmente se convierte en lactato, por la naturaleza de la reacción química entre el piruvato y el lactato, y se libera al torrente sanguíneo.

“De hecho, los niveles de lactato son 10 veces superiores a los de piruvato en el músculo y en la sangre, la glucólisis no acaba en el piruvato, acaba en el lactato”

Dentro de la célula parece que el lactato es un combustible clave en el ciclo de Krebs en casi todos los tejidos (1). De esta forma la idea del piruvato como el principal representante del metabolismo de la glucosa en el ciclo de Krebs es errónea. El lactato desacopla esta conexión rígida de los procesos de glucólisis y ciclo de Krebs explicada por la teoría clásica. No es necesario que ambos procesos se lleven a cabo a partir de la misma molécula de glucosa en la misma célula, el lactato sirve de intermediario entre ambos procesos (2) y es un nexo entre los procesos de la glucólisis y el ciclo Krebs entre diferentes células.

Rabinowitz JD, Enerbäck S. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. 2020.

La producción de lactato, a través de la glucólisis, y su consumo, en gran parte a través del ciclo de Krebs, deben equilibrarse, 2 importantes actores en este proceso son la lactato deshidrogenasa, la encargada de transformar el piruvato en lactato, y el transportador monocarboxilo (MCT), encargado de su transporte a través del cuerpo.

Este equilibrio se mantiene entre los tejidos del organismo, el lactato producido por un tejido puede ser usado por otro o por una célula diferente dentro del mismo tejido. La fácil conversión de glucosa en lactato y lactato en glucosa permite mantener este equilibrio.

“La expresión casi universal del transportador del lactato, MCT, hace que el lactato esté disponible libremente para todas las células del cuerpo (3)”

Rabinowitz JD, Enerbäck S. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. 2020.

LACTATO EN EL MÚSCULO

Durante la actividad física, a medida que la demanda de energía aumenta en el músculo, el lactato se acumula. Para evitar su aglomeración el flujo de lactato hacia otras células musculares menos activas o inactivas aumenta. Las fibras musculares con un mayor número de mitocondrias, que llamaremos oxidativas, son las encargadas de utilizar este lactato liberado por otras fibras musculares, generalmente, con un menor contenido en mitocondrias, que llamaremos glucolíticas. Por último, este lactato producido en el músculo se puede transportar a otros tejidos para obtener energía o glucosa (4).

Ferguson BS et al. Lactate metabolism: historical context, prior misinterpretations, and current understanding. 2018.

LACTATO EN EL CEREBRO

La gran importancia de la glucosa en el metabolismo cerebral (5) no resta valor al papel del lactato en este tejido, de hecho, lo aumenta. Dentro del cerebro encontramos la lanzadera de lactato entre el astrocito y la neurona. Este proceso es sencillo, los astrocitos absorben glucosa de la microcirculación, convirtiendo la glucosa en lactato a través de la glucólisis. El lactato producido por un astrocito pasa a una neurona adyacente por medio del transportador MCT, y en la neurona, se oxida en las mitocondrias o se utiliza para la producción de intermediarios para la síntesis de neurotransmisores, como el glutamato o el GABA.

“El lactato podría ser un actor intermedio en la obtención de energía a partir de la glucosa en el cerebro (6)”

Ferguson BS et al. Lactate metabolism: historical context, prior misinterpretations, and current understanding. 2018.

El uso de lactato como combustible principal, reserva ventajosamente la glucosa para sistemas particularmente vitales, como el cerebro y el sistema inmunológico, además de permitir una mayor disponibilidad de glucosa para funciones bioquímicas que no pueden lograrse fácilmente mediante el uso de otros sustratos, como pueden ser el almacenamiento de glucógeno, la formación de NADPH y la generación de ribosa por la vía de las pentosas-fosfato.

“Podemos ver a la glucosa como un combustible específico y el lactato como un combustible universal, convirtiendo al lactato en un apoyo para la glucosa, un héroe en la sombra, que permite a la glucosa brillar”

NO SE PRODUCE POR LA FALTA DE OXÍGENO

La relación entre el lactato y el oxígeno comenzó ya hace más de un siglo, los descubrimientos de esta época, dejaron un dogma que se grabó a fuego en la comunidad científica y marco al lactato desde entonces: la formación y acumulación de lactato se debe principalmente a una baja disponibilidad de oxígeno en un tejido. Esta afirmación construiría una relación poco entendida y excesivamente simplista entre el lactato y el oxígeno.

A día de hoy, sabemos que las concentraciones de lactato en el músculo son oscilantes, ya en los años 60 se vio que sus niveles oscilaban cada 15-20 minutos durante periodos prolongados de contracción muscular, 40-60 minutos, cuando el oxígeno se mantenía estable (7). También sabemos que la salida del lactato del músculo durante una contracción muscular ocurre sin que la presión parcial de oxígeno varíe (8). Esta evidencia sugiere fuertemente que la hipoxia no es la causa principal del aumento en los niveles de lactato en los músculos y la sangre durante la práctica de actividades físicas intensas.

“La acumulación de lactato debido a la hipoxia es más la excepción que la regla”

¿Qué causa que aumenten los niveles de lactato?

Si entendemos el papel del lactato como sustrato energético es sencillo entender cuál es la principal causa de su aumento.

“El principal mecanismo tras la acumulación de lactato y su aumento en sangre es un aumento en las necesidades de energía por unidad de tiempo, dicho de otro modo, una aceleración de la glucólisis”

El transporte de lactato tiene sus limitaciones y un aumento excesivo en la producción del mismo hace que se aglomere, no hay transporte para tanta mercancía. Por otro lado, en contextos de una demanda de energía muy alta, la producción de lactato puede ser superior a su consumo creando un balance positivo (9).

Lactato como señalizador de gravedad en la enfermedad

El lactato es una herramienta muy común en la identificación de enfermos críticos o para clasificar la gravedad de los pacientes que han sufrido algún traumatismo (10, 11). Aunque muchos médicos creen que esta acumulación de lactato se debe a una falta de oxígeno tisular, esto no es así.

“La elevación prolongada de lactato se debe a un estado de estrés prolongado debido a un evento traumático, el aumento de los niveles de las hormonas del estrés que se dan en estas situaciones podría aumentar la glucólisis y los niveles de lactato en sangre (12)”

No obstante, esto no quita que la elevación prolongada de lactato siga siendo un marcador clínico útil en múltiples disciplinas. Por ejemplo, se observa que los pacientes con fractura de cadera con concentraciones de lactato mayores al llegar al hospital tenían cuatro veces más mortalidad a los 30 días de su hospitalización que aquellos con unas concentraciones de lactato menores (13). Por otro lado, Claridge y sus compañeros monitorizaron los niveles de lactato de sujetos, durante 24 horas, tras su ingreso en la UCI por trauma. Aquellos que tenían concentraciones de lactato por encima de 2.5 milimoles a las 12 horas tuvieron seis veces más mortalidad y cuatro veces más alta la tasa de infección que aquellos que normalizaron sus niveles de lactato antes de las 12 horas (14).

“La excesiva producción de lactato debido a un estrés agudo puede señalarnos la gravedad del paciente y la capacidad de recuperación del enfermo”

Conclusión

De los diferentes actores participes en la compañía del metabolismo, el lactato, sin ninguna duda, ha sido el gran infravalorado. Aun así, ha sabido abrirse un hueco en la escena y a medida que descubrimos más sobre este metabolito más nos asombra. Parece que el patito feo en esta historia vuelve a ser mucho más de lo que se piensa al principio del cuento, asombrando a todos con el tiempo.

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